Forschung

Forschungsschwerpunkte:

Wir suchen nach neuen Wirkstoffen mit agonistischer, partialagonistischer oder antagonistischer Aktivit?t an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren der Histamin- (H1, H2, H3, H4) und der Serotonin-Familie (5-HT2A,B,C, 5-HT4, 5-HT7). Histamin (Imidazolylethylamin) und Serotonin (5-Hydroxytryptamin: 5-HT) sind Gewebshormone (Mediatoren) und Neurotransmitter, die bei zahlreichen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen eine Rolle spielen. Ziel ist ein besseres Verst?ndnis für die Zusammenh?nge zwischen chemischer Struktur der neuen Wirkstoffe und ihrer pharmakologischen Aktivit?t, die das Resultat der Wechselwirkung mit Rezeptorproteinen und nachfolgender Signalkaskaden darstellt. So konnten zum Beispiel mit Suprahistaprodifen und verwandten Stoffen neuartige, hochpotente Histamin-H1-Rezeptoragonisten als pharmakologische Werkzeuge entwickelt werden, deren Aktivit?t die des natürlichen Botenstoffes Histamin um ein Vielfaches übertrifft.

Abb.: Chemische Struktur von Histamin, Serotonin und einem synthetischen Histamin-H1-Rezeptoragonisten, Suprahistaprodifen (v. l. n. r.).
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Unser Interesse gilt auch der Synthese und pharmakologischen Charakterisierung von stereoisomeren Wirkstoffen, zum Beispiel von Enantiomeren. Hier haben wir im Histamin- wie im Serotonin-Bereich Beitr?ge zur Stereoselektion von Agonisten und Antagonisten erarbeitet. So wurden bei Ketanserin-analogen 5-HT2A-Rezeptorantagonisten Wirkunterschiede zwischen rechts- und linksdrehenden Isomeren von Faktor 1.600 gefunden. In einer bestimmten Klasse von tryptaminartigen 5-HT2B-Rezeptoragonisten konnten erstmals die jeweiligen Enantiomere synthetisiert und ihre Wirkunterschiede charakterisiert werden. Mit chiralen Histamin-H1-Rezeptoragonisten aus der Familie der 2-Phenyl-substituierten Histaminderivate und aus der Klasse der Suprahistaprodifene konnte erstmals Stereoselektion bei potenten H1-Rezeptoragonisten nachgewiesen werden.

Abb.: Chemische Struktur eines chiralen Ketanserin-Deivates, eines chiralen 2-Phenylhistamins und eines chiralen Suprahistaprodifens (v.o. n. u.).
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Techniken und Expertisen:

Organisch-pr?parative Chemie von Heterozyklen, funktionalisierten Arylalkylaminen und Guanidin-Derivaten sowie deren analytische Charakterisierung mit Standardtechniken; Synthese und Analytik stereoisomerer Verbindungen; funktionell-pharmakologische in-vitro- Untersuchung potentieller Wirkstoffe an isolierten Organpr?paraten zur quantitativen Charakterisierung von agonistischen, partialagonistischen und antagonistischen Eigenschaften an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (insbesondere Histamin- und Serotonin-Rezeptor-Subtypen).
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Kooperationen:

Die Forschungsprojekte sind zum gro?en Teil innerhalb des Fakult?tsschwerpunkts Medicinal Chemistry sowie im Rahmen der "Emil Fischer Graduate School" vernetzt, daneben bestehen Kooperationen mit nationalen Partnern (Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Pharmazie der Freien Universit?t Berlin) sowie mit dem College of Pharmacy der Al Ain-Universit?t (Vereinigte Arabische Emirate).

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